Fisiologia introduttiva e farmacologia degli androgeni: gli androgeni endogeni sono ben noti per le loro funzioni nel promuovere la differenziazione sessuale e l’induzione del fenotipo maschile. Nel maschio, i due androgeni endogeni molto attivi nel promuovere questi effetti sono il testosterone (T) e il diidrossitestosterone (DHT) .T è gli androgeni più quantitativamente cruciali nella circolazione sistemica mentre DHT è il metabolita cellulare più abbondante e un sacco di potente androgeni in molti tessuti sensibili agli androgeni (esclusi il muscolo scheletrico; Mainwaring 1977).
Gli effetti fisiologici degli androgeni sono stati discussi considerando che gli anni ’30 quando diversi investigatori hanno osservato che l’iniezione di estratti urinari maschili nei cani non solo ha promosso effetti androgeni sul tratto riproduttivo canino, ma ha anche causato la ritenzione di azoto o un effetto anabolico (Kochakian e Mroluline 1935) . Considerando che quindi sono state raccolte molte informazioni sui vari effetti anabolici e androgeni degli androgeni esogeni sulla fisiologia umana (Braunstien 1997). Durante lo sviluppo fetale gli androgeni sono cruciali nella corretta differenziazione dei sistemi genitali maschili interni ed esterni. Successivamente, durante la pubertà, gli androgeni mediano la crescita e l’integrità funzionale dello scroto, epididimo, VAS deferens, vescicole seminali, prostata e pene. Durante questo periodo gli androgeni stimolano anche la crescita dei muscoli scheletrici, la crescita della laringe e stimolano lo scatto di crescita puberale. Sia la crescita dei capelli ambisessuali che la crescita dei capelli sessuali, nonché l’attività delle ghiandole sebacee sono regolate dagli androgeni durante il ciclo di vita. Infine, gli androgeni svolgono anche molti ruoli diversi nell’adulto, tra cui: ruoli comportamentali (sessualità, aggressività, umore e funzione cognitiva), linee guida di spermatogenesi, linee guida del metabolismo osseo, mantenimento della massa muscolare, vari effetti sul cardiovascolare Sistema e linee guida del cancro alla prostata (Nieschlag e Behre 1998). Questo elenco è tutt’altro Maglia Atletico Mineiro che esaustivo come androgeni molti probabilmente giocano ruoli in quasi tutti gli organo e cellule del corpo. Poiché vengono condotte inoltre indagini, verranno sicuramente scoperti ulteriori effetti fisiologici degli androgeni endogeni.
Sebbene la precedente breve discussione abbia affrontato gli effetti fisiologici degli androgeni endogeni T e DHT, è necessario notare che molti steroidi esogeni sono stati sintetizzati nei tentativi di alterare i rapporti anabolici a androgeni rispetto a questi due ormoni (per una revisione vedi vedi VIDA 1969). In situazioni scientifiche di ipogonadismo, è necessaria la sostituzione di T per sostituire gli effetti anabolici e androgeni degli androgeni endogeni carenti. In tali situazioni, la sola terapia T è giustificata. Ma in altre situazioni di carenza anabolica come le sindromi da spreco catabolico e la somministrazione di glucocorticoidi, sono auspicabili agenti che promuovono l’anabolismo (ritenzione di azoto) in assenza di effetti androgeni. Sebbene questi agenti fossero originariamente chiamati “steroidi anabolizzanti”, nessun composto è stato ancora sintetizzato che si dissocia completamente anabolico dagli effetti androgeni. Di conseguenza questi agenti sono ancora appropriatamente definiti steroidi androgeni anabolici (AAS). È interessante notare che le successive indagini su vari composti androgeni anabolici hanno dimostrato che molte (ma non tutte) dei composti con un’affinità molto bassa per il recettore degli androgeni hanno una dissociazione molto più completa di effetti androgeni e anabolici (Saartok et al 1984, Dahlberg et al 1981). Considerando che le loro affinità di legame relative possono essere basse fino a 0,01, il meccanismo d’azione degli steroidi androgeni anabolici potrebbe essere solo direttamente dipendente dal recettore in alcune situazioni. Queste situazioni includono sostanziale metabolismo intracellulare dei composti androgeni anabolici a bassa affinità a composti ad alta affinità o spostamento dipendente dalla concentrazione di T e DHT recettore da parte dei composti androgeni anabolizzanti (Gustafsson et al 1984). Inoltre, anche in assenza di recettori degli androgeni vitali, questi composti esercitano androgeni e effetti anabolici in vari tessuti del corpo (Rommerts 1998). Queste osservazioni possono offrire prove indirette per meccanismi di azione indipendenti dal recettore (diretto) e recettori degli androgeni) distinti per i vari steroidi androgeni anabolici endogeni ed esogeni. In effetti, Rommerts et al. Propongono che sebbene distinti in alcuni tessuti, l’azione androgena diretta e indiretta possa essere strettamente legata nei tessuti sensibili ad entrambi gli effetti (Rommerts 1998). Man mano che la ricerca androgena diventa molto più avanzata e si concentra sull’esame del recettore degli androgeni, gli elementi di azione degli androgeni nucleari e la segnalazione degli androgeni, i ricercatori si stanno avvicinando alla dissociazione desiderata di effetti anabolici e androgeni.
Azione androgeni – Meccanismi diretti e indiretti
L’azione degli androgeni sulle cellule bersaglio rimane solo parzialmenteacterizzato e compreso. Gli investigatori originali credevano che gli androgeni avessero esercitato i loro effetti solo attraverso un recettore degli androgeni citosolici presenti solo nei tessuti del corpo dipendenti dal sesso. Oggi sappiamo che la situazione è molto più complessa poiché gli effetti sia diretti o genomici, nonché effetti indiretti o non genomici, sono state scoperte in quasi tutti i tessuti del corpo. Inoltre, i recettori degli androgeni sono stati localizzati in molti tessuti che non si ritiene siano sensibili agli androgeni. Usando tecniche di legame radioligando, test di scambio biochimico e tecniche immunoistochimiche, è chiaro che i recettori degli androgeni sono presenti sia nei compartimenti cellulari citosolici che nucleari (Sar et al. 1990).
Sebbene gli androgeni possiedano azioni sia genomiche (dirette) che non genomiche (indirette), si è pensato che la maggior parte della loro azione sia attraverso l’attivazione diretta della trascrizione del DNA mediante Maglia Kawasaki Frontale interazioni ad alta affinità con i recettori intracellulari degli androgeni (AR). Almeno lo è comunque perché queste interazioni sono state studiate nel maggior numero di dettagli. Sebbene le interazioni dipendenti dal recettore possano in definitiva rivelarsi quantitativamente molto importanti, poiché le azioni indipendenti del recettore degli androgeni continuano a essere scoperti, il valore di queste interazioni non genomiche può far luce sugli effetti di androgeni.
È stato dimostrato che alcuni tessuti sensibili agli androgeni non sono costituiti da elementi di azione degli androgeni nucleari (sono). Inoltre, altri tessuti sensibili agli androgeni non sono costituiti da recettori degli androgeni intracellulari vitali dovuti all’insensibilità AR, all’assenza di AR o al blocco AR. Di conseguenza, è stato ipotizzato che gli androgeni endogeni (T e DHT per esempio) possano agire indirettamente sulle cellule senza la presenza di un AR. A tal fine, si ritiene che gli androgeni possano agire come mediatori di fattori di trascrizione secondari; che potrebbero agire nella linea guida dei mediatori autocrini e paracrini dell’espressione genica; o che potrebbero influenzare la secrezione di altri ormoni che mediano gli effetti degli androgeni nei tessuti distanti (Verhoeven e Swinnen 1999). Inoltre, si ritiene che alcuni di questi effetti possano essere il risultato dell’interazione degli androgeni legati alla proteina plasmatica con i recettori extracellulari (Rommerts 1998). Alcuni degli effetti postulati non genomici, indipendenti da AR degli androgeni includono:
-IcRESS in epatico derivato e prodotto localmente MRNA IGF-I e IGF-I (Arnold et al 1996, Mauras et al 1998)-Spostamento dei glucocorticoidi dal recettore dei glucocorticoidi e interferenza del legame glucocorticoide agli elementi di azione glucocorticoide (Hickson et al 1990 , Danhaive e Rousseau 1986, Danhaive e Rousseau 1988) -Il rilascio di diversi “Andromedins” autocrini tra cui un fattore di crescita indotto da androgeni, il fattore di crescita derivato dalla schwannoma, il fattore di crescita dei cheratinociti e il fattore di crescita dei fibroblasti, per citarne alcuni (Tanaka et al 1992 , Sonoda et al 1992, Yan et al 1992) -Transmembrane afflusso di calcio extracellulare (Koenig et al 1989, Lieberherr e Grosse 1994, Steinsapir et al 1991) -Activazione di cascate di chinasi extracellulare a correlazione del segnale mediante mezzi di legame con un ancora non identificato non identificato Recettore extracellulare (Peterziel 1998)
Sebbene le azioni degli androgeni indiretti discussi sopra siano ancora soggette a speculazioni, l’evidenza dell’azione indipendente del recettore degli androgeni sta diventando molto più impressionanti. L’azione diretta degli androgeni, d’altra parte, è ben caratterizzata.
Vi è tuttavia un po ‘di ambiguità sul fatto che gli androgeni legano l’AR nel citosol o nella membrana nucleare. Indipendentemente da ciò, l’AR è in genere legato alla proteina 90 di shock termico che mantiene lo stato inattivo AR e l’affinità di legame dell’ormone AR (Fang et al 1996). Dopo il legame, tuttavia, l’azione diretta degli androgeni viene iniziata quando le proteine di shock termico inibitorio vengono rilasciate dal recettore degli androgeni. L’AR viene quindi fosforilato e subisce un cambiamento conformazionale necessario per la traslocazione e la dimerizzazione (Grino et al. 1987). Sebbene nel recettore di tipo selvaggio, questo legame del ligando è necessario per l’attività trascrizionale, un recettore in vivo con un dominio di legame del ligando cancellato elimina l’attività trascrizionale. Ciò può indicare che il dominio di legame illimitato è in realtà un repressore dell’azione del recettore a causa di vincoli conformazionali nel recettore non legato che possiede il dominio di legame del ligando (Jenster et al 1991). Una volta nel nucleo (o mediante legame diretto lì o mediante traslocazione), il recettore fosforilato viene dimerizzato e si lega a un elemento di azione androgeni di DNA (sono). L’elemento di azione ormonale, che è anche vincolato da altri recettori ormonali di questa famiglia, è una sequenza di coppie di 15 basi responsabile dell’inizio della trascrizione. Una volta rilegate, altre proteine o co-attivatori di regolazione della trascrizione possono anche legare il complesso AR-Are per stabilizzare il promotore del gene regolato (Shibata et al 1997, Kang 1999). Tali co-attivatori includono proteine come ARA 54, ARA 55, ARA 70, ARA 160 (Yeh et al 1996,Hsiao et al 1999). Questo legame di tali co-fattori alla fine provoca le linee guida del tasso di trascrizione. L’mRNA risultante dalla trascrizione dipendente dagli androgeni viene quindi elaborato e trasportato in ribosomi in cui viene tradotto in proteine che possono alterare la funzione cellulare. Sebbene il meccanismo di cui sopra sia di gran lunga il più predominante, in alcuni tessuti ci sono prove di un’attivazione dipendente dal ligando indipendente dell’attività trascrizionale mediante l’AR. Come sottolineato sopra, un recettore senza igrodotti con una cancellazione del dominio di legame del ligando può possedere attività. Ciò indica l’attività in assenza di legame del ligando. Inoltre, gli aspetti di crescita (fattore di crescita insulino-simile, il fattore di crescita dei cheratinociti e il fattore di crescita epidermica), nonché gli attivatori della proteina chinasi A potrebbero essere in grado di indurre un AR trascrizionalmente attivo in assenza di legame del ligando (Culig et al 1995, Nazarethetheth e Weigel 1996). Alcuni di questi attivatori di trascrizione indipendenti da ligando possono agire per influenzare lo stato di fosforilazione dell’AR.
Il recettore degli androgeni
Il recettore degli androgeni è membro della famiglia del recettore steroideo di fattori di trascrizione nucleare. Questa famiglia è un gruppo di aspetti di trascrizione nucleare strutturalmente correlati che mediano l’azione degli ormoni steroidei. La famiglia del recettore degli steroidi comprende altri tre recettori tra cui il recettore dei glucocorticoidi, il recettore mineralocorticoide e il recettore del progesterone (Beato 1989). Sebbene ci siano diverse regioni di ciascun recettore che sono eterologhi, i domini leganti e leganti il DNA sono sorprendentemente altamente conservati (Sheffeild-Moore 2000). Oltre alla loro omologia strutturale, questi recettori sono anche correlati dalla loro capacità di attivare la trascrizione genica mediante lo stesso elemento di azione ormonale del DNA (Quigley et al 1995).
Esistono due forme caratterizzate del recettore degli androgeni. La prima, e forma predominante, è una proteina 110-114 kDa di aminoacidi 910-919 (Jenster et al 1991, Wilson et al 1992, Liao et al 1989). Il secondo è una proteina di 87 kDa più piccola di circa 720-729 aminoacidi di lunghezza che costituisce solo circa il 4-26% dei recettori androgeni rilevabili situati in vari tessuti (Wilson e McPhaul 1996). La rilevanza di questa seconda forma di recettore è sconosciuta, ma il recettore a lunghezza intera è stato ben caratterizzato. L’isolamento e la caratterizzazione di questa forma del cDNA del recettore degli androgeni umani hanno permesso il sequenziamento dei suoi componenti di aminoacidi (Chang et al 1989).
Il recettore degli androgeni umani è un singolo polipeptide composto da quattro domini funzionali discreti (Quigley 1998).
La regione A/B è il dominio N-terminale dell’AR e comprende oltre la metà della proteina del recettore (residui 1-537). All’interno di questo dominio si trova una regione di attivazione della trascrizione e diverse regioni di tratti di aminoacidi omopolimerici che possono essere cruciali nella regolazione trascrizionale. Questi tratti di aminoacidi possono Maglia Feyenoord anche essere cruciali nelle interazioni con altre regioni della proteina del recettore e nel capire la struttura tridimensionale del recettore. Tra i quattro membri della famiglia dei recettori degli steroidi, questa regione è scarsamente conservata sia in lunghezza che in una somiglianza di sequenza (Evans 1988). La regione C dell’AR (residui 559-624) è il dominio di legame del DNA. Questa regione è composta da due “dita di zinco” piegate che ogni legame di uno ione di zinco. Il primo dito di zinco è responsabile del riconoscimento della sequenza del DNA bersaglio mentre il secondo stabilizza l’interazione del recettore del DNA per contatto con la spina dorsale del fosfato del DNA (Freedman 1992, Berg 1989). Tra i membri della famiglia dei recettori degli steroidi, questa regione è la più conservata. Alla sovrapposizione tra le regioni tra C e D, esiste una sequenza di targeting nucleare (aminoacidi 617-633) che è responsabile della traslocazione dipendente dagli androgeni dal citosol al nucleo (Jenster 1993). La regione D, o regione di cerniera (residui 625-669), sembra essere responsabile dei cambiamenti conformazionali dipendenti dagli androgeni dell’AR. Inoltre, uno dei siti di fosforilazione AR si trova in questa regione (Zhou et al 1995). Finalmente, il E r
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